La replicación es uno de los fenómenos más impresionantes de la naturaleza. Después de medio siglo de investigación sobre genética molecular, es fácil suponer que hemos logrado controlar este sistema, pero esto no es verdad.

Ahora, al aplicar tecnología de punta, los investigadores han descubierto detalles cruciales que muestran cómo el ADN controla su propia replicación.

“Ha sido todo un misterio” dice el biólogo molecular David Gilbert de la Universidad Estatal de Florida. “La replicación pareció resistente a todo lo que intentamos hacer para perturbarla. Hemos demostrado que cambia en diferentes tipos de células y que está alterada en la enfermedad. Hasta ahora, no habíamos podido encontrar esa pieza final, los elementos de control o las secuencias de ADN que la controlan.”

Cualquier libro de texto sobre el tema, describe diagramas que muestran cómo los filamentos del ácido desoxirribonucleico (ADN) actúan como el rompecabezas más largo del mundo, construyendo cadenas casi idénticas mediante el empleo de una química inteligente y una gran cantidad de proteínas.

La mayoría de nosotros pasamos por alto la magia enzimática de la replicación, sin embargo, para los investigadores, la gran complejidad del proceso, especialmente en organismos como los mamíferos, ha demostrado ser un desafío para desentrañar.

Como todos los buenos trucos de magia, el tiempo es crítico. Pero, jugar con las proteínas reguladoras no parece hacer una diferencia significativa como podría esperarse. Esto quiere decir que el ritmo detrás de la replicación del ADN tiene más que ver con la molécula de ADN actuando sobre sí misma.

Para descubrir la arquitectura química que gobierna el momento de la replicación del ADN, Gilbert y su equipo recurrieron a la tecnología emergente conocida como CRISPR para eliminar los cromosomas del ratón y determinar qué factores marcaban la diferencia.

CRISPR, es un conjunto de herramientas moleculares basado en un proceso que utilizan las bacterias para identificar los genes de virus amenazantes. Una vez que se detecta un código genético específico, las enzimas relacionadas con CRIPR pueden afinar y dividir la secuencia, eliminando la amenaza.

En manos de investigadores, este mismo sistema puede usarse para cortar cualquier secuencia de ADN asignada.  Gilbert lo usó para atacar una variedad de estructuras dentro de la arquitectura de ADN de las células madre embrionarias de ratón, cambiándolas o eliminándolas por completo.

El enfoque inicial se centró en los sitios de unión para una proteína llamada factor de unión CCCTC (CTCF). Esta proteína ayuda a regular todo el proceso de transcripción, haciendo de su zona de aterrizaje, un lugar natural para buscar ubicaciones que gobiernan las operaciones más espacio temporales del ADN.

Sin embargo, los pequeños retoques tuvieron poco efecto en el tiempo real de los procesos de replicación. Algo más tenía que estar involucrado.

La respuesta se encontró en una forma de análisis de 3D de alta resolución de los sitios de contacto que el ADN estaba haciendo consigo mismo. De esta manera, el equipo de trabajo logró determinar qué factores estaban en acción.

Específicamente, identificaron varias ubicaciones clave fuera de los límites asociados a CTFC. Romperlos causó el caos: se descontroló el tiempo de replicación, se debilitó la arquitectura del ADN y se perdió la transcripción.

“La eliminación de estos elementos cambió el tiempo de replicación del segmento desde el principio hasta el final del proceso”, dice Gilbert.

Estos resultados abren el camino a nuevas investigaciones sobre salud y patología. Al identificar los mecanismos responsables de la sincronización de la replicación del ADN, los investigadores pueden descubrir procesos que dan lugar a ciertas enfermedades.

“Si duplicas en un lugar y momento diferente, podrías ensamblar una estructura completamente diferente”, dice Gilbert.

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