El descubrimiento de un circuito de retroalimentación agresivo entre la acumulación de proteínas y el daño a los nervios podría ser la clave para explicar por qué tantos ensayos de nuevos tratamientos prometedores para la enfermedad de Alzheimer terminan en fracaso.

Los investigadores de la Universidad King’s en Londres, han logrado identificar la vía de señalización responsable de este círculo vicioso de daño en los roedores, proporcionando un nuevo objetivo para los medicamentos que tienen una mayor probabilidad de prevenir la degeneración en el cerebro.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa causada por la pérdida gradual de la función nerviosa en el cerebro, que da lugar a la demencia a medida que la comunicación entre las neuronas comienza a fallar constantemente.

Esa creciente pérdida de función se atribuye a la acumulación de dos proteínas anormales: beta-amiloide y tau. La que se sabe actualmente es como grupos de proteínas de forma beta-amiloide, destruyen células cerebrales directamente mientras que también causan que las proteínas tau se enreden y terminen por causar más daño.

Aunque investigaciones recientes impugnan los detalles exactos de este modelo, no hay duda de que las proteínas beta amiloide son un objetivo importante para los tratamientos. Las pruebas preliminares a menudo son alentadoras, pero con demasiada frecuencia no cumplen con su promesa.

Un vínculo entre el beta-amiloide en el tejido nervioso y el daño que causa podría ayudar a explicar por qué la enfermedad es tan resistente a algunos tratamientos.

“Mostramos que existe un circuito vicioso de retroalimentación positiva en el que beta-amiloide impulsa su propia producción”, dice el autor principal Richard Killick, de la Universidad King’s en Londres. “Creemos que una vez que este circuito de retroalimentación se descontrola, ya es demasiado tarde para que los medicamentos que tienen como objetivo la proteína beta-amiloide sean efectivos, y esto podría explicar por qué tantos ensayos de medicamentos contra el Alzheimer han fallado”.

Las condiciones que inician esta acumulación todavía se debaten sin llegar a una conclusión. Como ocurre con la mayoría de las afecciones neurológicas, lo más probable es que se reduzca a una compleja combinación de genes y medio ambiente.

Se sabe que una proteína llamada Dickkopf-1 (Dkk1) juega un papel importante en el proceso de daño. Este inhibidor altera el equilibrio entre dos tipos de vías de señalización celular, obligando a las neuronas a desmantelar las estructuras que estabilizan sus sinapsis, los puntos de comunicación entre los nervios, lo que hace que se descompongan.

Beta-amiloide aumenta la actividad Dkk1, ayudando a explicar por qué una acumulación de la proteína hace que las células nerviosas cambien de forma drástica.

Después de una serie de experimentos en tejidos nerviosos recogidos de ratones y ratas modificadas genéticamente, los investigadores han detectado que los cambios bioquímicos que causan que las neuronas modifiquen sus sinapsis también aumentan la producción de beta-amiloide. Esto significa que a medida que la proteína comienza a acumularse, se inicia una cascada de efectos que obligan a las células a hacer sinapsis, lo que a su vez produce más beta-amiloide en un circuito de retroalimentación que rápidamente se sale de control.

“Nuestro trabajo descubre el vínculo íntimo entre la pérdida de sinapsis y el beta-amiloide en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer”, dice Elliot.

La identificación de los agentes responsables de este ciclo de destrucción hace posible desarrollar medicamentos que podrían intervenir antes de que se pierda el control de la enfermedad.

De hecho, los investigadores ya tienen un tratamiento en mente, que parece ser efectivo en ratones diseñados para desarrollar las características humanas de la enfermedad de Alzheimer. Además, ya se está utilizando para una condición médica completamente diferente.

“Nuestro trabajo ha demostrado que se puede bloquear el ciclo de retroalimentación con un medicamento llamado fasudil que ya se utiliza en Japón y China para el accidente cerebrovascular”, dice Killick.  “Hemos demostrado convincentemente que fasudil puede proteger las sinapsis y la memoria en modelos animales de Alzheimer y, al mismo tiempo, reduce la cantidad de beta-amiloide en el cerebro”.

Es difícil mantenerse optimista con tantos tratamientos potenciales para la enfermedad de Alzheimer que no han logrado su objetivo. Al identificar los obstáculos que hacen que esta enfermedad sea tan difícil de abordar, es posible que tengamos una mejor oportunidad de éxito.

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